EuroWire , SAN FRANCISCO : Forskere ved Stanford University har rapporteret nye resultater, der kan markere et betydeligt fremskridt i forståelsen af, hvordan man kan genoprette aldrende ledvæv og håndtere den underliggende skade forbundet med slidgigt, en degenerativ tilstand, der rammer millioner af mennesker verden over. Undersøgelsen, der blev offentliggjort i Science sidst på året, viste, at blokering af et protein forbundet med aldringsprocessen førte til bruskregenerering i dyremodeller og viste målbare effekter i humane vævsprøver.
Slidgigt, den mest almindelige form for gigt, skyldes nedbrydning af ledbrusk, det glatte væv, der beskytter knoglerne i leddene. Slid på denne brusk fører til smerter, stivhed og nedsat mobilitet. Den nuværende kliniske behandling fokuserer på symptomlindring, fysioterapi og i alvorlige tilfælde kirurgisk ledudskiftning. Til dato er der ikke godkendt nogen farmakologisk behandling, der i sig selv kan vende brusktab.
Den Stanford-ledede forskning identificerede et protein kendt som 15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase, eller 15-PGDH, der stiger i ledbrusk med alderen og ser ud til at forstyrre kroppens naturlige reparationsmekanismer. I laboratorieforsøg med ældre mus administrerede teamet en småmolekylær hæmmer af 15-PGDH. Efter behandling blev brusk, der var blevet tyndere med alderen, tykkere og udviste strukturelle markører forbundet med sundere væv, herunder øget ekspression af vigtige ekstracellulære matrixkomponenter, der hjælper med at opretholde bruskintegriteten.
Ud over de effekter, der ses i naturligt ældet brusk, blev hæmmeren testet på unge mus med kirurgisk inducerede knæskader, der var designet til at efterligne almindelige sportsrelaterede skader. I disse modeller reducerede behandlingen udviklingen af slidgigtlignende ændringer i ledvæv, der normalt følger en skade. Forskerholdet rapporterede, at behandlede dyr viste forbedret ledstruktur sammenlignet med ubehandlede kontrolpersoner.
Den mekanisme, der er identificeret i undersøgelsen, er ikke afhængig af at introducere nye celler i leddet. I stedet observerede forskerne ændringer i genekspression blandt eksisterende bruskceller, eller kondrocytter, hvilket ændrede disse celler mod en profil, der er forbundet med vedligeholdelse og reparation af brusk. Laboratorieanalyser indikerede et fald i cellepopulationer, der udtrykker høje niveauer af 15-PGDH, og en stigning i celler, der udtrykker gener knyttet til produktion af kollagen type II og andre komponenter, der er essentielle for hyalinbrusk, den form for brusk, der giver lavfriktionsoverflader i leddene.
Forskerne anvendte også 15-PGDH-hæmmeren på humant bruskvæv fra patienter, der gennemgik en total knæalloplastik. Efter en uges behandling in vitro viste disse vævsprøver reducerede markører for nedbrydning og tegn på ny bruskdannelse sammenlignet med ubehandlede prøver. Forskerne rapporterede, at det behandlede væv udviste ændringer i genekspression, der stemmer overens med et skift mod en mere ungdommelig brusksammensætning.
Laboratoriebevis for bruskregenerering
Det lille molekyle, der blev anvendt i studiet, er tidligere blevet evalueret i tidlige kliniske forsøg for aldersrelateret muskelsvaghed, hvor forskerne fandt det sikkert og biologisk aktivt hos raske frivillige. Disse forsøg er adskilt fra bruskarbejdet, men giver indledende sikkerhedsdata for stoffets klasse.
Forfatterne til Science-artiklen beskrev 15-PGDH som en del af en klasse af enzymer, de kalder "gerozymer", proteiner hvis forekomst stiger med alderen, og som kan bidrage til faldet i regenerativ kapacitet i flere væv. Tidligere arbejde fra gruppen har impliceret 15-PGDH i at begrænse regenerative processer i muskler og andre organer. Den nuværende undersøgelse udvider disse resultater til ledbrusk, et væv, der længe har været anset for at have begrænset evne til selvreparation.
Forskningen detaljerede både systemisk administration af hæmmeren og direkte injektion i knæleddene. Hos ældre mus førte systemisk dosering til ensartede stigninger i brusktykkelsen på tværs af ledoverfladen. I skadesmodeller var lokaliserede injektioner forbundet med ledoverflader, der mere lignede dem hos uskadede dyr, baseret på histologiske vurderinger. Forskere karakteriserede den regenererede brusk som bærende træk af hyalinbrusk snarere end fibrobrusk, som er mekanisk ringere og mindre egnet til ledbelastning.
Sikkerhedsdata fra relaterede kliniske evalueringer
Studiets forfattere bemærkede, at brusk behandlet med hæmmeren viste forhøjede signaler for molekyler, såsom lubricin og vigtige strukturelle proteiner , der er centrale for normal ledfunktion. Disse markører evalueres almindeligvis i forskning som indikatorer for brusksundhed, fordi de bidrager til vævets evne til at modstå mekanisk stress og opretholde glatte, artikulerende overflader.
Den videnskabelige artikel nævner flere bidragydere fra Stanford Medicine og samarbejdende institutter. Forskningen følger en tendens inden for muskuloskeletalvidenskab, der søger at bevæge sig ud over symptomhåndtering hen imod at forstå og modulere de biologiske processer, der ligger til grund for degenerative ledsygdomme. Den bidrager også til en bredere indsats inden for aldringsforskning, der sigter mod at identificere molekylære mål, der kan genoprette funktion i væv, som engang blev anset for uopretteligt kompromitteret af alder.
Undersøgelsens publikation har tiltrukket sig opmærksomhed fra ortopædiske og biomedicinske forskningsmiljøer, fordi den tilbyder et detaljeret molekylært mål og en defineret mekanisme til bruskreparation, der ikke afhænger af stamcelletransplantation eller stilladsering. Som med mange prækliniske fremskridt advarer forskere uden for kerneteamet om, at yderligere undersøgelser, herunder kontrollerede kliniske forsøg på mennesker, vil være nødvendige for at afgøre, om resultaterne omsættes til effektive behandlinger. Kliniske udviklingsveje vil kræve lovgivningsmæssig gennemgang og demonstration af både sikkerhed og effekt hos patienter med slidgigt, den tilstand, som forskningen sigter mod at behandle.
Indlægget Banebrydende forskning retter sig mod brusktab ved slidgigt blev først vist på Birmingham Beacon .